A város középkori római szertartású temploma 1250 körül épült, 1411-ból származó adat szerint átépült (már a honfoglalás idejétől kezdve éltek itt bizánci keresztény hívek). Miután Bocskai fejedelem hajdúkkal telepítette be a várost, a 17. században a templomot a reformátusok kezdték el használni. Az egri érsek többször is kísérletet tett visszafoglalására, sikertelenül. A reformátusok 1873-ig használták a régi templomot, majd lebontották és a helyén új templomot építettek. A katolikus hit újbóli feléledését tovább késleltette, hogy a római katolikus kegyúr, gr. Károlyi Ferenc, evangélikus tótokat, tirpákokat telepített be Szarvas környékéről, akik aktív vallási életet éltek.Barkóczy Ferenc egri érsek törekvése szerint 1755-ben római katolikus pap érkezett Nyíregyházára, aki lakásához kapcsolódóan alakíttatott ki kicsiny, barokk kápolnát, melynek alapkövét 1783-ban tették le. 1786-ban lett ismét önálló plébánia, melynek első plébánosa Dolhai András volt. Barokk temploma Frantz Ignác tokaji építész tervei szerint épült fel 1815-ben, Urunk mennybemenetele tiszteletére szentelték fel. A 18. és 19. században a katolikus lakosság lélekszáma folyamatos növekedésnek indult, ezért az alapkőletétel után egy évszázaddal a nyíregyházi hívek szerettek volna maguknak egy nagyobb, méltóságteljesebb templomot. Erre a gyűjtést a Millennium idején kezdték meg. Igazi mérföldkő volt Samassa József egri érsek 50 éves papi szolgálata alkalmával Nyíregyházán bemutatott szentmiséje, aki ebből az alkalomból ígéretet tett a nyíregyházi híveknek, hogy aranymiséje emlékére monumentális templomot építtet Nyíregyházán, melyet a Magyarok Nagyasszonya tiszteletére ajánl fel. Az adományozó érsek szándéka szerint megvalósult templom a magyarok történelmének és szentjeinek mementója. A tervezéssel Nagy Virgil és Kommer József építészmérnököket bízták meg. Kivitelezője Godnautz Károly volt. Felszentelését az adományozó érsek maga végezte, 1904. augusztus 20-án, az államalapítás ünnepén.

A 20. században minden korábbinál nagyobb mértékben lendült föl a városban az egyházi élet. 1921-ben az Irgalmas Nővérek telepedtek itt meg, és kápolnát létesítve kezdték meg működésüket a Szent Erzsébetről elnevezett közkórházban. Ugyanebben az évben Énekes János plébános katolikus gimnáziumot létesített (későbbi Királyi Katolikus Főgimnázium). 1929-ben az Angolkisasszonyok telepedtek meg, és 1930-ban megnyitották a lánylíceumot, mely 1948-ban, az egyházi iskolák államosításakor szűnt meg. 1931-ben megnyílt az érseki Szent Ferenc Fiúkollégium, melynek házimunkáit az Isteni Megváltó Leányai apácarend tagjai látták el. 1936-ban megkezdték működésüket a Ferences Szegénygondozó Nővérek is, az 1937-38-ban épült ferences kolostorban pedig elkezdték lelkipásztori munkájukat a ferences szerzetesek. 1950-ben feloszlatták a szerzetesrendeket, működési engedélyüket megvonták.

Az Angolkisasszonyok Sancta Maria Intézetének Római Katolikus Kereskedelmi Leányiskolája

1989-ben Seregély István egri érsek külföldi segítséggel visszavásárolta az államosított ferences kolostort. A felújított és kibővített épületben 1990. június 13-án kezdte meg működését a Főegyházmegyei Papi Szociális Otthon.

1990-ben felszentelték a Jósa András Megyei Kórházban létesített Szent Lázár-kápolnát. 1991. augusztus 18-án II. János Pál pápa 5 napos magyarországi apostoli látogatása során rövid látogatást tett Nyíregyházá

1992 szeptemberében megkezdte működését – Kis István plébános szervezésében – a Szent Imre Katolikus Gimnázium, melynek kollégiuma 1994-ben új épülettel bővült.

1993-ban, két évvel II. János Pál pápa magyarországi látogatását követően, Debrecen székhellyel új egyházmegyét alapítottak és társszékesegyházi rangra emelték a nyíregyházi Magyarok Nagyasszonya-templomot.

1993. április 30-án megalakult a Keresztény Értelmiségiek Szövetségének nyíregyházi csoportja. 1995-ben Nyíregyháza-Borbányán letelepedtek a kamilliánus szerzetesek, majd 1997-ben a kamilliánus nővérek.

Kamilliánus nővérek Nyíregyháza-Borbányán

1997-ben épült fel az Egyházmegye Lelkipásztori Intézete (ELI), melyben helyet kapott az Érseki Helynökség és a társszékesegyházi plébánia irodája is.

A Magyarok Nagyasszonya-társszékesegyház plébániája és az ELI épületegyüttese Nyíregyházán

1998-ban felépült a Szent Imre Gimnázium új kápolnája, amely a jósavárosi hívek temploma is egyben, melyet Bosák Nándor megyéspüspök 1998. szeptember 5-én szentelt fel.

A Szent Imre Gimnázium kápolnája

Nyíregyházán 2001-ben a város 119 000 lakosából 33 500-an vallották magukat római katolikusnak.